Cleopatra nacque a Pella, attorno al 355 aC, figlia secondogenita di Filippo II e Olimpiade.

A 19 anni sposò Alessandro I, re dell’Epiro, fratello di Olimpiade. Fu indetto un magnifico sposalizio, durante il quale il padre Filippo venne assassinato da Pausania. Alessandro d’Epiro fu ucciso sei anni dopo da un esiliato, lasciando il figlio Neottolemo e la figlia Cadmea. Durante il regno di Alessandro Cleopatra non ebbe nessun peso politico, ma si pensa che influenzò alcune decisioni del fratello.

Dopo la morte del fratello Alessandro, nel 323 aC, molti generali macedoni chiesero la mano di Cleopatra per rafforzare la propria posizione nella lotta alla successione. Sposò Leonnato nel 323 aC, ma egli fu ucciso nel 322 aC: dopo di lui Cleopatra sposò Perdicca, che a sua volta venne assassinato nel maggio del 320 aC. Dopo la morte di Perdicca, Cassandro, Lisimaco e Antigono chiesero la mano di Cleopatra, ma lei rifiutò tutte le offerte e fuggì a Sardi. Dopo dieci anni di esilio volontario a Sardi, Cleopatra avrebbe voluto accettare la proposta di matrimonio di Tolomeo, ma, prima di poterlo fare, venne assassinata per ordine di Antigono.